Tirzepatid - antidiabetik yang menjanjikan

Diabetes mellitus jenis 2 (T2DM) adalah penyakit yang meluas. Ia dikaitkan dengan obesiti dan rintangan insulin. Oleh itu, banyak rawatan bukan sahaja bertujuan untuk menurunkan paras gula dalam darah, tetapi juga untuk memastikan berat badan pesakit stabil atau mengurangkannya.

kesan incretin

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa bahan aktif baru telah datang ke pasaran untuk tujuan ini. Sebahagian daripada mereka menyerang apa yang dipanggil incretin. Ini adalah molekul yang dikeluarkan oleh saluran pencernaan selepas makan yang mempengaruhi, antara lain, berapa banyak glukagon dan insulin yang dikeluarkan. Dua molekul tersebut ialah peptida 1 seperti glukagon, singkatan GLP-1, dan peptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa, singkatannya GIP. GLP-1 menghalang pembebasan glukagon, menggalakkan pelepasan insulin, melambatkan pengosongan gastrik, dan menghalang rasa lapar dan dahaga. GIP juga merangsang rembesan insulin yang bergantung kepada glukosa. Di samping itu, ia mengawal pembebasan glukagon dalam fasa hiperglisemia dan dalam keadaan normo atau hipoglisemik.

Ubat gabungan tirzepatid

Oleh itu, reseptor molekul GLP-1 telah lama menjadi struktur sasaran sekumpulan bahan aktif dalam kalangan antidiabetik, agonis reseptor GLP-1. Ejen gabungan agonis reseptor GIP dan GLP-1 kini sedang diterokai. Salah satunya ialah tirzepatid bahan aktif dari Eli Lilly.Ia hanya perlu disuntik subkutan sekali seminggu dan mempunyai separuh hayat kira-kira lima hari. Dalam model praklinikal, ia telah mengurangkan jumlah makanan yang digunakan dan perbelanjaan tenaga. Ini mengurangkan berat badan. Bahan aktif kini telah diuji lagi dalam pelbagai kajian klinikal, termasuk SURPASS-3, SURPASS-5 dan kajian lain program kajian klinikal SURPASS. Thinzar Min dan Stephen C. Bain dari Universiti Swansea di Great Britain kini telah menerbitkan ulasan dalam jurnal Diabetes Therapy, di mana mereka berurusan dengan keberkesanan dan keselamatan tirzepatide dalam kajian klinikal yang telah dijalankan setakat ini dan membandingkan bahan aktif dengan yang lain [5].

Pengajian Fasa I

Sudah dalam kajian praklinikal, tirzepatide dianggap sebagai gabungan yang berpotensi sangat berkesan bagi agonis reseptor GIP dan GLP-1. Harapan pertama ini telah disahkan dalam pelbagai kajian pembuktian konsep fasa I rawak, dua buta dan terkawal: Coskun et al. dapat menunjukkan dalam kajian dengan 53 orang dengan diabetes mellitus jenis 2 (T2DM) bahawa HbA1c menurun dengan ketara melalui terapi empat minggu dengan dos tirzepatide yang telah ditetapkan. Tindak balas glukosa dalam ujian toleransi glukosa oral juga bertambah baik, antara nilai lain, dan berat badan menurun. Kekuatan kesannya adalah bergantung kepada dos [1].

Kajian Jepun oleh Ohwaki et al terhadap 48 peserta dengan T2DM juga dapat menunjukkan bahawa purata HbA1c sebanyak 8.0% (STD 0.8%) dalam kumpulan dengan peningkatan dos ubat perlahan sebanyak 1.62% (dos: 5 mg), 1.78% (dos. : 10 mg) dan 2.05% (dos 15 mg) boleh dikurangkan. Berat badan juga berkurangan sebanyak 1.9 kg, 3.6 kg atau 5.1 kg bergantung pada dos masing-masing dengan BMI asas 25.4 kg/m2 (STD 3.2) [6].

Kajian Fasa II

Kesan yang diukur sebelum ini juga disahkan dalam kajian fasa II klinikal.Dalam kajian double-blind, rawak dan terkawal plasebo oleh pasukan sekitar Frias et al. dengan 318 orang dengan T2DM, kedua-dua HbA1c dan gula darah puasa serta berat badan boleh dikurangkan. Seperti dalam kajian klinikal fasa I, mereka menggunakan dos berbeza dari 1 mg hingga 5 mg dan 10 mg hingga 15 mg dalam kumpulan pesakit yang berbeza. Daripada purata garis dasar HbA1c sebanyak 8.1% (STD 1%) dan purata BMI sebanyak 32.6 kg/m2 (STD 5.9), pengurangan HbA1c sebanyak 0.7% telah dicapai dalam tempoh 26 minggu pada satu dos daripada 1 mg, sebanyak 1.6% pada 5 mg, sebanyak 2.0% pada 10 mg dan sebanyak 2.4% pada 15 mg. Berat menurun secara purata 0.9 kg, 4.8 kg, 8.7 kg dan 11.3 kg. Dalam tempoh kajian, 71% peserta dapat mengurangkan berat badan mereka lebih daripada 5%, 39% lebih daripada 10% dan 25% lebih daripada 15%. Kedua-dua kumpulan plasebo dan kumpulan yang menerima dulaglutide ubat yang ditubuhkan berfungsi sebagai kumpulan perbandingan. Dalam semua bidang, kumpulan tirzepatid mencapai kejayaan yang lebih besar [2].

Kajian fasa II kemudian oleh pasukan yang diketuai oleh Frias et al juga melaporkan keputusan yang sama: Dos 12 mg, dua kali 15 mg dalam rejim dos yang berbeza digunakan di sini. Selepas 12 minggu, HbA1c telah menurun dengan ketara sebanyak -1.7% hingga -2.0% dan berat badan telah turun sebanyak 5.3 kg hingga 5.7 kg [3].

Kesan sampingan bergantung kepada dos

Para peserta terutamanya melaporkan gejala yang bergantung kepada dos saluran gastrousus sebagai kesan sampingan. Semakin tinggi dos, semakin besar kesan sampingan masing-masing dan juga kadar keciciran belajar. Dari segi keterukan, simptom telah digredkan daripada ringan kepada sederhana. Yang kedua paling biasa ialah selera makan berkurangan.
Hipoglisemia yang ditakuti yang diperhatikan dengan beberapa antidiabetik lain untuk T2DM adalah jarang berlaku dan bergantung kepada dos dengan tirzepatid.Dalam kajian 26 minggu, 9.8% mengalami hipoglikemia pada 10mg, 7.5% pada 15mg. Dalam kajian 12 minggu, ia adalah 6.9% dalam 12mg dan 17.9% dalam dua kumpulan 15mg. Kesan sampingan lain ialah pankreatitis, kolesistitis, tindak balas tempatan di tapak suntikan, hipersensitiviti dan pembentukan antibodi. Secara keseluruhan, bagaimanapun, kesan sampingan tidak berbeza dalam keterukan atau kekerapan daripada yang telah diperhatikan dengan dulaglutide [2,3].

Percubaan Fasa III - program SURPASS

Selepas kajian terdahulu yang berjaya, tirzepatid digunakan dalam kajian klinikal fasa III. Ini adalah sebahagian daripada program pengajian SURPASS. Keberkesanan dan keselamatan tirzepatide diperiksa di sini. Program ini merangkumi lebih daripada 13,000 pesakit dalam sepuluh kajian klinikal. Program ini bermula pada 2018 dan dijangka memberikan hasil yang lebih baik pada tahun ini.

Sudah ada data awal tentang kajian SURPASS-3, kajian 52 minggu, berbilang pusat, rawak, label terbuka, dan SURPASS-5, kajian berbilang pusat, rawak, dua buta selama 40 minggu.

LEBIHAN-3

SURPASS-3 mendaftarkan 1,444 pesakit dan menilai keselamatan dan keberkesanan dos tirzepatide 5 mg, 10 mg dan 15 mg untuk orang dewasa dengan T2DM. Semua peserta sebelum ini hanya dirawat dengan pengubahsuaian gaya hidup dan antidiabetik oral seperti metformin. Mereka dibandingkan dengan kumpulan plasebo dan kumpulan yang menerima insulin degludec. Secara purata, para peserta mempunyai nilai HbA1c sebanyak 8.17% pada permulaan kajian dan berat permulaan 94.3 kg.

Dalam kajian ini juga, kedua-dua HbA1c dan berat badan menurun dengan ketara dalam semua peserta kumpulan tirzepatid. Dengan 92.6%, sebahagian besar peserta mencapai nilai HbA1c kurang daripada 7% menjelang akhir tempoh kajian - titik akhir utama.Hampir separuh (48.4%) malah mampu mencapai nilai di bawah 5.7% - salah satu titik akhir sekunder utama. Berat badan dikurangkan sebanyak purata 13.9% (12.9 kg).
Insiden hipoglisemia (kepekatan glukosa darah <54 mg/dL) juga rendah pada 1.4% (5 mg), 1.1% (10 mg) dan 2.2% (15 mg). Kesan sampingan lain juga kekal setanding dengan kejadian buruk tirzepatide lain yang dilaporkan dalam Fasa I dan II.

LEBIHAN-5

Pada 40 minggu, kajian klinikal fasa III ini lebih pendek daripada kajian SURPASS-3. Ia termasuk 475 pesakit. Titik akhir utama juga adalah pengurangan HbA1c pada akhir fasa kajian. Peserta menerima dos mingguan 5 mg, 10 mg, atau 15 mg tirzepatide sebagai suntikan subkutaneus. Walau bagaimanapun, pesakit ini semua telah menerima terapi insulin dengan glargine insulin, sama ada dalam kombinasi dengan metformin atau sebagai monoterapi. Pada permulaan kajian, purata HbA1c ialah 8.31%, purata berat badan ialah 95.2 kg dan jumlah dos insulin harian ialah 37.6 unit.
Di sini juga, tirzepatid dapat mengurangkan HbA1c dengan ketara: 97.4% daripada peserta dalam kumpulan tirzepatid mempunyai HbA1c kurang daripada 7% pada akhir fasa kajian 40 minggu. Dengan dos tertinggi 15 mg, 62.4% peserta mencapai HbA1c kurang daripada 5.7%. Purata jumlah dos insulin yang diperlukan setiap hari juga jauh lebih rendah dalam kumpulan tirzepatide pada 37.6 unit (5 mg), 35.7 unit (10 mg) dan 29.4 unit (15 mg) berbanding kumpulan plasebo pada 58.8 Unit. Berat badan menurun sebanyak 5.4 kg (5 mg), 7.5 kg (10 mg), dan 8.8 kg (15 mg) dalam kumpulan tirzepatide dan meningkat secara purata 1.6 kg dalam kumpulan plasebo.

Hipoglisemia (glukosa darah <54 mg/dL) berlaku pada 15.5% peserta dalam kumpulan 5 mg, 19.3% dalam kumpulan 10 mg dan 14.2% dalam kumpulan 15 mg.Sebagai perbandingan, 12.5% ​​dalam kumpulan plasebo mengalami hipoglikemia.

Kesimpulan

Tirzepatide, sebagai agonis reseptor GIP/GLP-1, mungkin mewar-warkan bentuk dwi baru terapi berasaskan incretin awal untuk diabetes mellitus jenis 2. Dalam beberapa kajian klinikal, bahan aktif dapat mengurangkan kedua-dua HbA1c dan berat badan pesakit dengan T2DM dengan ketara.

!-- GDPR -->