Sistem AGE-RAGE: ramalan demensia mungkin?

latar belakang

Walaupun diabetes adalah faktor risiko demensia, mekanisme asasnya tidak jelas. Perkembangan produk akhir glisasi lanjutan (AGE) yang dipercepat dapat memainkan peranan.

Produk Akhir Glycation Advanced (AGE)

AGE adalah sekumpulan molekul yang terhasil daripada glikosilasi protein, lemak atau asid nukleik tanpa enzim dan yang boleh menyebabkan pengubahsuaian dan penghubung silang protein. UMUR berkumpul sepanjang hayat, terutamanya dalam tisu yang berumur panjang. Pengumpulan yang tinggi diperhatikan terutamanya dalam keadaan hiperglikemia serta tekanan oksidatif dan keradangan dan berkaitan dengan penyakit yang berkaitan dengan usia seperti diabetes, penyakit buah pinggang kronik dan Alzheimer. Di otak, AGE dikolokasi dengan protein yang berkaitan dengan Alzheimer seperti tau dan amyloid-ß.

Reseptor UMUR (RAGE)

Pengaktifan reseptor AGE (RAGE) oleh AGE atau ligan RAGE lain, misalnya amiloid-ß, membawa kepada keradangan dan peningkatan reseptor. RAGE terlibat dalam beberapa proses patofisiologi yang berkaitan dengan demensia. Dipercayai bahawa mereka mempromosikan pengumpulan amiloid-otak serebrum dengan memudahkan pengangkutan melintasi penghalang darah-otak. Selain itu, mereka telah dikaitkan dengan degenerasi neuron dan pembentukan fibril Alzheimer. Ekspresi berlebihan RAGE juga telah ditunjukkan pada otak pesakit Alzheimer. Telah juga ditunjukkan bahawa penanda sistem AGE-RAGE dikaitkan dengan faktor risiko genetik yang berkaitan dengan demensia APOEɛ4 Berkaitan dengan pembawa [1].

Penanda sistem AGE-RAGE

Molekul yang beredar dari sistem AGE-RAGE, misalnya, protein pengikat RAGE yang baru dikenali (EN-RAGE), ligan RAGE yang telah dikaitkan dengan banyak penyakit keradangan kronik dan penyakit jantung koronari, serta bentuk larut reseptor (p -RAGE), yang bertindak sebagai umpan untuk ligan RAGE dan boleh memberi kesan anti-radang.

Penetapan matlamat

Dengan menggunakan penanda dari sistem AGE-RAGE, pasukan penyelidik Belanda dari Universiti Erasmus Rotterdam menyiasat sama ada AGE / RAGE dikaitkan dengan demensia dan penurunan fungsi kognitif.

metodologi

Peserta kajian untuk kajian kohort berdasarkan populasi berasal dari kajian Rotterdam.

Kajian Rotterdam

Kajian Rotterdam adalah prospektif kajian kohort berdasarkan populasi untuk menyiasat faktor risiko penyakit kardiovaskular, neurologi, oftalmik dan endokrin pada pesakit tua Belanda. Ia dimulakan pada tahun 1989. Menjelang tahun 2008, sekitar 15,000 peserta kajian berusia sekurang-kurangnya 45 tahun direkrut dalam tiga pusingan pengambilan. Pemeriksaan susulan dilakukan setiap empat hingga enam tahun [1,2].

EN-RAGE dan S-RAGE diukur dengan menggunakan immunoassay multiplex dalam plasma yang diperoleh antara tahun 1997 dan 1999 dari subkumpulan peserta yang dipilih secara rawak pada pusingan pertama pengambilan dan 57 pesakit demensia tambahan. Pengumpulan tisu AGE ditentukan antara 2013 dan 2016 pada 3009 peserta kajian dalam ketiga-tiga pusingan pengambilan kajian Rotterdam. Pengumpulan AGE diukur dengan cara autofluoresensi kulit, mewakili pengumpulan dalam tisu yang panjang termasuk otak.

Keputusan

EN-RAGE dan S-RAGE

Dari 3889 peserta yang termasuk dalam kajian ini (SD [rata-rata] usia 72,5 [8,9] tahun; 2187 [56,2%] wanita), 1021 peserta (rata-rata [SD] usia 73,6 [7, 8] tahun; 564 [55,2%] wanita ) data pada penanda plasma. 73 peserta menghidap demensia pada awalnya. Tindak lanjut bagi orang yang tidak mengalami demensia berlaku sehingga 2016. Dalam tempoh susulan ini (10,711 orang-tahun), 161 peserta mengalami demensia.

Berbanding dengan tahap EN-RAGE yang rendah, tahap tinggi dikaitkan dengan prevalensi demensia yang lebih tinggi (nisbah odds [OR] 3,68 [selang keyakinan 95% {CI} 1,50-8,08], P = 0,003), sementara tahap S-RAGE yang tinggi dikaitkan dengan prevalensi demensia yang lebih rendah (ATAU 0.37, [95% CI 0.17-0.78], P = 0.01). Dalam analisis membujur, bagaimanapun, kelemahan hubungan ini diperhatikan dengan jangka masa tindak lanjut yang meningkat secara kumulatif (hingga 18.7 tahun).

Autofluoresensi kulit

Di antara 2890 peserta tanpa demensia yang telah menjalani sekurang-kurangnya satu ujian kognitif (rata-rata [SD] usia 72.5 [9.4] tahun; 1640 [57%] wanita), autofluoresensi yang lebih tinggi dikaitkan dengan fungsi kognitif umum yang lebih rendah. Perkara ini berlaku terutamanya bagi mereka yang membawa APOEɛ4 Allele. Peserta kajian dengan demensia mempunyai tahap autofluoresensi yang lebih tinggi.

Kesimpulannya

Data menunjukkan bahawa sistem kemarahan AGE dikaitkan dengan penurunan prestasi kognitif dan perkembangan demensia. Walau bagaimanapun, hubungan dengan risiko demensia nampaknya berumur pendek. Kausalitas terbalik juga mungkin berlaku. Kajian lebih lanjut harus dilakukan untuk menjelaskan potensi sistem AGE-RAGE sebagai penanda demensia berikutnya.

!-- GDPR -->