Sel CAR Bispecific dalam keganasan sel B

latar belakang

Sel T reseptor antigen chimeric (CAR) yang menargetkan CD19 adalah rawatan terobosan untuk keganasan sel B yang kambuh dan tahan api. Walaupun hasilnya memberangsangkan, kambuh selepas rawatan dengan sel T CAR-19 tetap menjadi cabaran.

Penetapan matlamat

Saintis di sekitar Dr. Nirav Shah dari Program Pemindahan Tulang Sumsum dan Selular, Bahagian Hematologi dan Onkologi, Penolong Profesor Perubatan di Medical College of Wisconsin di Amerika Syarikat, menjalankan fasa 1 / 1b, pusat tunggal, lengan tunggal, label terbuka kajian mengenai sel CAR T anti-CD20, Anti-CD19 (LV20.19) baru.

Tujuan kajian ini adalah untuk menyiasat sama ada layak untuk menghasilkan sel CAR T dalam sistem tertutup sepenuhnya menggunakan peranti CliniMACS Prodigy. Di samping itu, keselamatan sel LV20.19-CAR-T bispesifik yang diberikan kepada manusia untuk pertama kalinya harus dinilai.

Hasilnya baru-baru ini diterbitkan dalam jurnal Nature Medicine [1].

metodologi

Para saintis meletakkan sel CAR T autologous yang mengekspresikan reseptor tandem terhadap CD20 dan CD19 (4-1BB-CD3ζ LV20.19 sel CAR T) digabungkan dengan domain isyarat CD3ζ dan 4-1BB dalam sistem tertutup sepenuhnya Menggunakan peranti CliniMACS Prodigy. Pengeluaran sel termasuk transduksi lentivirus berlaku dalam 14 hari, sehingga sel LV20.19-CAR-T tidak perlu disimpan semula sebelum infus.

Kajian ini dibahagikan kepada dua fasa. Pada bahagian fasa 1, dos selamat sel LV20.19-CAR-T ditentukan dalam kohort peningkatan dos. Fasa pemanjangan dos dengan enam pesakit harus dilakukan dengan dos yang dikenal pasti. Pada bahagian fasa 1b kajian, keselamatan sel-sel CAR T yang tidak difraksinasi harus diuji dengan menggunakan dos selamat yang ditentukan pada bahagian fasa 1.

Sel-sel LV20.19-CAR-T dimasukkan ke pesakit dewasa dengan limfoma bukan Hodgkin sel-B yang kambuh atau refraktori atau leukemia limfositik kronik dalam masa dua hari. Dosis sel CAR-T berkisar antara 2,5 × 10 5 hingga 2,5 × 10 6 sel per kg berat badan.

Parameter hasil utama adalah keselamatan terapi. Hasil sekunder termasuk kadar tindak balas rawatan dan ketoksikan yang diperhatikan, terutama perkembangan sindrom pelepasan sitokin (CRS) yang dapat terjadi dengan terapi CAR-T.

Keputusan

Dos sasaran sel LV20.19-CAR-T dicapai pada semua pesakit yang belum pernah menggunakan CAR. 22 pesakit menerima sel LV20.19-CAR-T seperti yang dinyatakan dalam protokol. Oleh kerana tidak ada ketoksikan pembatas dos, dos 2.5 × 10 6 sel per kg dipilih untuk pengembangan. Seorang pesakit (5%) mengembangkan CRS darjah ketiga hingga keempat. Neurotoksisiti darjah ketiga hingga keempat berlaku pada tiga pesakit (14%).

18 pesakit (82%) mencapai tindak balas keseluruhan pada hari ke-28, 14 pesakit (64%) mencapai keseluruhan dan 4 pesakit (18%) mendapat respon separa. Kadar tindak balas keseluruhan terhadap dos 2.5 × 10 6 sel yang tidak dipelihara secara kripto per kg adalah 100% (tindak balas lengkap 92%; tindak balas separa 8%; n = 12) Khususnya, tidak ada kehilangan antigen CD19 yang diperhatikan pada pesakit dengan kambuh atau kegagalan rawatan.

Kesimpulannya

Ringkasnya, penulis mendapati bahawa pengeluaran dan penyerapan sel LV20.19-CAR-T non-cryopreserve adalah layak dan selamat secara terapeutik, dan juga menunjukkan ketoksikan rendah dan keberkesanan yang tinggi. CAR bispesifik dapat meningkatkan tindak balas klinikal dengan melemahkan regulasi antigen sasaran, mekanisme yang menyebabkan kambuh.

Kajian ini didaftarkan dengan ClinicalTrials.gov dengan nombor NCT03019055. Ia dibiayai oleh Medical College of Wisconsin dan dijalankan dengan kerjasama Hospital Kanak-kanak dan Yayasan Sistem Kesihatan, Wisconsin.

!-- GDPR -->