Kanser kolorektal metastatik: terapi kombinasi yang disasarkan meningkatkan kelangsungan hidup

latar belakang

Mutasi BRAF V600E dikenal pasti hingga 15% pesakit dengan barah kolorektal metastatik (mCRC) dan dikaitkan dengan prognosis yang tidak baik. Pada pesakit yang tidak responsif terhadap terapi awal, kadar tindak balas objektif terhadap kemoterapi standard dan kombinasi biologi umumnya kurang dari 10%, dengan rata-rata kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah sekitar dua bulan dan keseluruhan kelangsungan hidup sekitar empat hingga enam bulan.

Pengarang kajian Dr. Scott Kopetz dari UT MD Anderson Cancer Center, di Houston, Texas, Amerika Syarikat, menyampaikan hasil kajian baru di ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019, menjelaskan bahawa gabungan tiga bahan aktif yang dikaji adalah berdasarkan pemahaman yang semakin meningkat mengenai pengaktifan gen barah bagaimana BRAF dan kesan terapi yang disasarkan bertambah. "Kanser usus besar tidak bertindak balas terhadap terapi BRAF sahaja kerana sel-sel tumor menyesuaikan diri setelah rawatan awal. Dalam terapi tiga sasaran baru, kami menggunakan kombinasi logik saintifik untuk menghalang BRAF dan mekanisme lain ”.

Dalam kajian awal dengan tiga puluh pesakit, keselamatan kombinasi encorafenib, binimetinib dan cetuximab disahkan pada pesakit dengan mCRC mutan BRAF V600E setelah kegagalan satu atau dua percubaan terapi sebelumnya.

Penetapan matlamat

Dalam bahagian rawak kajian multisenter, fasa 3 terbuka BEACON CRC yang dijalankan secara rawak, pasukan Kopetz meneliti keberkesanan gabungan tiga kali ganda berbanding kombinasi dua kali ganda dan terapi standard [1, 2].

metodologi

Pesakit dengan mCRC dengan mutasi BRAF V600E yang penyakitnya telah berkembang setelah satu atau dua percubaan rawatan menerima encorafenib dan cetuximab dengan atau tanpa binimetinib (kombinasi tiga atau dua kali ganda) dibandingkan dengan irinotecan atau asid folinat, fluorouracil dan irinotecan masing-masing dalam kombinasi dengan cetuximab mengikut standard penjagaan dan keputusan juruaudit semasa).

Titik akhir utama adalah kelangsungan hidup keseluruhan dan kadar tindak balas objektif, membandingkan kombinasi tiga dengan lengan kawalan. Titik akhir sekunder merangkumi kelangsungan hidup keseluruhan untuk kombinasi ganda berbanding kelompok kawalan kajian, serta kelangsungan hidup tanpa kemajuan, tempoh tindak balas, dan keselamatan.

Hasil kajian

665 pesakit dengan mCRC mutan BRAF V600E yang penyakitnya berkembang setelah satu atau dua percubaan rawatan secara rawak untuk menerima terapi tiga kali ganda (encorafenib, binimetinib, dan cetuximab, n = 224), terapi dua (encorafenib dan cetuximab, n = 220), atau kawalan kawalan dengan irinotecan atau asid folinat, fluorouracil dan irinotecan, masing-masing digabungkan dengan cetuximab (n = 221).

Keselamatan rata-rata keseluruhan adalah 9.0 bulan (95% selang keyakinan [CI]: 8.0-11.4) untuk terapi tiga kali lipat berbanding 5.4 bulan (95% CI: 4.8-6.6) untuk terapi kawalan (nisbah bahaya [HR] 0.52; 95 % CI: 0.39-0.7; p <0.0001).

Kadar respons objektif untuk terapi tiga kali lipat adalah 26% (95% CI: 18% -35%) berbanding 2% (95% CI: <1% -7; p <0.0001) untuk terapi kawalan.

Kelangsungan hidup keseluruhan median untuk kombinasi dua kali ialah 8.4 bulan (95% CI: 7.5-11.0) berbanding terapi kawalan (HR 0.6; 95% CI: 0.45-0.79; p <0.0003). Kajian ini tidak dirancang untuk membandingkan terapi tiga dan dua kali ganda. Analisis lebih lanjut dirancang untuk mengenal pasti pesakit yang kemungkinan besar mendapat manfaat daripada gabungan tiga kali ganda daripada kombinasi ganda.

Rawatan yang disasarkan BRAF V600E dapat diterima dengan baik. Kejadian buruk 3 atau lebih besar berlaku pada 58% pesakit yang menjalani rawatan tiga kali ganda, pada 50% pesakit yang menjalani rawatan dua kali ganda, dan pada 61% pesakit yang menjalani terapi standard.

"Ini adalah hasil yang sangat menarik kerana kami telah berusaha mengatasi CRAF-mutant CRC selama bertahun-tahun. Sangat menggembirakan untuk melihat peningkatan yang ketara dalam keseluruhan kelangsungan hidup dan tindak balas pada pesakit dengan biologi tumor yang agresif," kata Scott.

Kesimpulannya

Penulis kajian menyimpulkan dari data bahawa kombinasi encorafenib, binimetinib, dan cetuximab meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan dan kadar tindak balas objektif pada pesakit dengan mCRC mutan BRAF V600E berbanding dengan standard kemoterapi perawatan semasa. Profil keselamatan dalam kajian ini sama dengan profil keselamatan yang diketahui untuk setiap ubat. Regimen yang disasarkan ini harus menjadi standard perawatan baru bagi populasi pesakit ini.

Andrés Cervantes dari Institut Penyelidikan Bioperubatan INCLIVA di University of Valencia di Sepanyol menekankan bahawa, dengan adanya data baru, adalah mustahak untuk menguji semua pesakit barah kolon untuk mutasi BRAF.

Dia juga menekankan sifat bebas kemoterapi dari kombinasi ubat yang disasarkan yang digunakan dalam kajian ini. "Untuk banyak barah lain, terutama kanser usus besar, terapi yang disasarkan secara biologi sering digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi. Fakta bahawa kita dapat memberikan kombinasi yang disasarkan ini tanpa kemoterapi adalah berita baik bagi pesakit, terutama kerana kesan sampingan yang mereka alami dengan kemoterapi, ”tambahnya.

"Penting juga untuk kita menyelidiki penggunaannya dalam situasi lain sehingga lebih banyak pesakit dengan mutasi BRAF dapat memperoleh manfaat, misalnya pada penyakit metastatik yang kurang maju dan mungkin dalam pengaturan adjuvan setelah operasi primer dengan tujuan penyembuhan."

Kajian ini didaftarkan dengan ClinicalTrials.gov dengan nombor NCT02928224. Ia dibiayai oleh Array BioPharma dan dilaksanakan dengan kerjasama Merck KGaA, Darmstadt, Jerman, Pierre Fabre Medicament dan Ono Pharmaceutical Co. Ltd.

Satu kajian yang sedang dijalankan (ANCHOR-CRC) sedang mengkaji kesan terapi tiga kali ganda sebagai rawatan lini pertama pada pesakit dengan barah kolorektal bermutasi BRAF V600E metastatik.

!-- GDPR -->